Anomalies fonctionnelles neuronales dans un modèle murin de la dystrophie myotonique de type 1

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie neuromusculaire héréditaire rare qui affecte le système nerveux central, provoquant des problèmes cognitifs, des troubles exécutifs, des changements comportementaux et une somnolence diurne excessive. Bien que ses symptômes musculaires soient connus, ses effets sur le système nerveux central sont peu étudiés. Nous examinons les anomalies de transport axonal et de transmission synaptique chez des souris atteintes de DM1.

Contact : Brigitte Potier

Altération de la biologie axonale et du transport vésiculaire

Une morphologie neuronale et un transport intracellulaire appropriés sont essentiels au fonctionnement optimal du cerveau. Les dendrites et les axones forment la base structurelle de la communication synaptique, tandis que le transport vésiculaire achemine les molécules nécessaires à la transmission synaptique.

Nos recherches et celles de nos collaborateurs ont révélé des perturbations du métabolisme de l’ARN et des protéines dans les neurones DM1, ainsi que des défauts de la transmission et de la plasticité synaptique dans un modèle murin DM1 pertinent. Nous cherchons à présent à comprendre les mécanismes de la dysfonction neuronale liée à la DM1, en nous concentrant sur une genèse axonale altérée, notamment au niveau du segment initial de l’axone, et à son impact sur le transport vésiculaire et la plasticité neuronale.

Les travaux du consortium auquel nous participons visent à identifier les mécanismes pathologiques de la DM1 dans le système nerveux central en intégrant la neurobiologie cellulaire, la neurogénétique et la neurophysiologie, afin de développer de futures stratégies thérapeutiques.  Ils visent quatre objectifs principaux.  L'objectif qui nous concerne, est l’étude des déficits de transport vésiculaire axonal. Les expériences sont menées dans des circuits microfluidiques permettant d'isoler l'axone.  Nous explorons l’interaction entre les anomalies structurelles des axones et celles du transport axonal. Les premières sont caractérisées par des analyses avancées d’imagerie et d’électrophysiologie utilisant des réseaux à haute densité de multiélectrodes,  tandis que les secondes sont mesurées par vidéomicroscopie de fluorescence. Comprendre ces interactions est crucial pour appréhender la neuropathogenèse de la DM1.  Les autres objectifs incluent la dissection moléculaire de la neuropathogenèse par transcriptomique et phospho-protéomique subcellulaires, et l’évaluation d’approches thérapeutiques, notamment la thérapie génique et le repositionnement de médicaments neuropharmacologiques.

Collaborateurs: Mario Gomes-Pereira (INSERM UMRS 974, Centre de recherche en myologie, Paris) et Devrim Kilinc (INSERM U1167, Institut Pasteur, Lille).

Financement: ANR RAVEN (2026-2029). 

 

Altération du sommeil

La somnolence diurne excessive (SDE) est l'un des symptômes les plus invalidants de la DM1, avec un impact significatif sur la qualité de vie des patients. Nous avons identifié des anomalies cellulaires, des substances neurochimiques et de la transmission synaptique dans les neurones d'un modèle de souris transgénique DM1, associés à une SDE. Sur la base de ces données, nous émettons l'hypothèse que la DM1 affecte les circuits neuronaux régulant le sommeil et l'éveil.

Nos objectifs et ceux de nos collaborateurs sont d'élucider les origines cellulaires et moléculaires de la SDE dans la DM1. Au sein de notre équipe nous étudions les propriétés électrophysiologiques des neurones orexinergiques de l’hypothalamus qui pourraient expliquer la SDE.

Collaborateurs: Mario Gomes-Pereira (INSERM UMRS 974, Centre de recherche en myologie, Paris), Christelle Peyron (Centre de recherche en Neurosciences de Lyon, INSERM U1028, UMR 5292, Lyon).

Financement: Association Française de Myopathie.